세포 내 단백질 변형·운송 담당하는 골지체의 양이온 채널 규명

손상 시 기억력 감퇴...인지장애 등 뇌질환에 대한 새로운 치료 표적 제시

세계적 권위 학술지 <네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)> 게재

약학대학 약학과/글로벌 AI 신약개발 연구센터 최선 교수 연구팀이 기초과학연구원(IBS) 이창준 단장, 

김호민 교수(KAIST 생명과학과) 공동연구진과 함께 세포 내 단백질의 변형과 운송을 담당하는 ‘골지체’의 형태유지와 기능에 핵심적인 이온채널의 작동 메커니즘을 규명했다. 또한, 뇌세포 골지체의 이온채널 손상과 인지장애와의 관계를 밝혀 뇌질환에 대한 새로운 치료 표적을 제시했다.

골지체(Golgi apparatus)는 세포에서 우체국 역할을 수행하는 세포 소기관으로서, 소포체로부터 합성된 지질과 단백질등을 받아들여 가공·변형시키고 다른 세포 소기관과 세포 외부로 운송한다. 골지체의 형태 유지와 기능을 위해서는 이온채널에 의해 내부가 약산성(pH 6.0-6.7)으로 유지되는 것이 중요한데, 이온채널의 이상은 골지체의 구조적 변화를 일으킨다. 이러한 변화는 인지 장애를 동반한 알츠하이머병에서 흔히 발견되지만 골지체 구조와 인지장애 사이의 관계는 명확하지 않았다.

연구진은 초저온 전자현미경(Cryo-EM)을 이용해 고해상도의 골프켓 3차원 분자구조를 규명했으며, 전기생리학 실험과 분자동역학 모델링 실험을 통해 이온의 이동경로를 제시하고 골프캣이 세포막 통과 단백질의 전압 변환에 따라 통로가 열리는 전압 의존성 채널임을 밝혔다.

골프캣은 세포 외부에서 세포막으로 이어지는 내강 도메인(extracellular/luminal domain, ELD)과 7개의 세포막 관통 나선을 가진 막 관통 도메인(transmembrane domain, TMD)의 구조로 이루어졌으며, 막 관통 도메인의 중앙에는 공동(空洞)을 가지고 있다.

공동은 골지막에서 유래한 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine, PE; 세포막의 중요한 구성성분 인지질)의 지방산 사슬에 의해 물리적으로 차단되어 이온이 통과되지 않는다. 그러나 전압이 가해지면 전압 감응센서 역할을 하는 막 관통 도메인의 세 번째 나선이 활성화돼 개방된다. 이때 골프캣의 깔때기 모양 내강 안쪽에 분포해 있는 음전하를 띈 잔기가 나트륨(Na⁺), 칼륨(K⁺), 세슘(Cs⁺) 등 양전하 이온을 내부로 끌어들인다. 이렇게 골프캣은 양이온이 이동하는 통로가 되며, 음이온 채널과 함께 골지체의 막전압을 적절히 조절해 내부 산도(酸度, acidity) 등 항상성 유지에 기여한다.

골프캣(GolpHCat; TMEM87A) 분자구조와 양이온 선택적 이온전달경로, 내인성 인지질(PE) 결합경로 및 전압감응채널개폐 메커니즘 규명 연구에 대한 모식도

또한, 연구진은 골프캣 손상에 따른 생물학적 기능 변화를 확인하기 위해 골프캣 유전자가 결손된 생쥐의 뇌세포를 관찰했고, 골지체가 파편으로 나뉘거나 부어오르는 등 비정상적인 구조 변화를 확인했다. 구조 변화는 골지체의 주요 기능 중 하나인 단백질 글리코실화(Glycosylation; 아미노산에 당이 결합하는 현상) 작용을 방해하고 결국 생쥐의 학습 및 기억력 손상으로 이어졌다. 이러한 결과는 골프캣이 인지 기능에 중요한 역할을 한다는 것을 의미하며 골프캣을 표적으로 하는 새로운 인지장애의 치료 가능성을 시사한다.

본 연구는 슈퍼컴퓨터를 활용한 분자모델링과 신경생물학, 구조생물학, 글리코믹스(당질체학) 등 첨단바이오 분야의 기술이 융합된 연구의 결과이며 학문 간 장벽을 허물고 협력해 우수한 성과를 거둔 성공적 사례로서, 과학기술정보통신부·한국연구재단의 바이오·의료기술개발사업(인공지능 활용 혁신신약 발굴사업), 선도연구센터 지원사업(MRC), 해외우수과학자유치사업 및 한국과학기술정보연구원(KISTI) 국가슈퍼컴퓨팅센터 R&D 혁신지원프로그램의 지원을 받아 본교 약학과 최선 교수(공동교신저자)와 ‘글로벌 AI 신약개발 연구센터’ 연구교수 Aihua Zhang 박사(공동제1저자), Miguel A. Maria-Solano 박사(공저자)가 참여하여 수행했고, 세계적 권위 국제학술지인 <네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 14.7)>에 7월 11일 온라인 게재됐다.

(왼쪽부터) 최선 약학과 교수, Aihua Zhang 연구교수, Miguel Angel Maria-Solano 연구교수

* 논문명 : 「GolpHCat (TMEM87A), a unique voltage-dependent cation channel in Golgi apparatus, contributes to Golgi-pH maintenance and hippocampus-dependent memory (DOI : 10.1038/s41467-024-49297-8)」

출처 : 이화뉴스 http://www.ewha.ac.kr/ewha/research/results.do?mode=view&articleNo=349524