-
최선 교수팀, 당뇨병 치료제 메트포르민의 신규 표적 발굴 및 항암 작용기전 규명 최선 약학과 / 글로벌 AI 신약개발 연구센터 메트포르민의 신규 표적 'VDAC1' 발굴 및 결합 부위 규명 소포체-미토콘드리아 상호작용 저해 및 오토파지 유도를 통한 간세포암 억제 기전 제시 세계적 권위 학술지 게재 약학대학 약학과/글로벌 AI 신약개발 연구센터 최선 교수팀이 연세대 생명공학과 권호정 교수팀과의 공동연구를 통해, 제2형 당뇨병 치료제인 메트포르민(Metformin)의 항암 활성 관련 신규 표적으로 미토콘드리아 단백질 VDAC1 (Voltage-Dependent Anion Channel-1: 전위의존성 음이온채널-1)을 동정하고 작용 기전을 제시했다. 바이구아니드(Biguanide) 계열의 당뇨병 치료제인 메트포르민은 뛰어난 혈당 조절 효과와 높은 안전성, 저렴한 가격으로 지난 60년 동안 널리 사용되어 온 약물이다. Global Market Insights Inc.의 2024년 바이구아니드계(biguanides) 시장 조사에 따르면 2023년 기준 바이구아니드계 시장 규모는 52억 달러로 평가됐으며, 메트포르민은 전 세계적으로 가장 많이 처방되는 약물이다. 최근 메트포르민 복용 암 환자에서 암 재발 위험이 낮아지고 생존율이 높아지는 효과가 관찰되었으나, 구체적인 작용 메커니즘은 밝혀지지 않았다. 연구팀은 메트포르민이 구아니딘 구조로 인해 생리적 환경에서 양(+)전하(charge)를 띤다는 점에 착안, 음(-)의 막전위(membrane potential)를 가진 세포 소기관인 미토콘드리아를 주요 표적으로 작용 가능성을 제기했다. 이를 검증하기 위해 간세포암종(Hepatocellular Carcinoma, HCC) 환자의 간 조직에서 유래한 HepG2 세포의 미토콘드리아 단백체를 이용, 비수식 화합물 표적 동정 기술인 DARTS-LC-MS/MS 를 활용하여 미토콘드리아 단백질 VDAC1이 메트포르민의 주요 결합 단백질임을 확인했다. 또한, 앙상블 도킹(ensemble docking)과 구조적 상호작용 핑거프린트(Structural Interaction Fingerprint, SIFt) 기반 클러스터링 분석을 통해 안정적인 결합을 이루는 3차원 구조를 확인하였으며, 분자동역학(Molecular Dynamics, MD) 시뮬레이션을 통해 메트포르민이 VDAC1의 Asp9 및 Glu203 잔기와 정전기적 상호작용을 통해 안정적으로 결합하는 분자적 메커니즘을 규명했다. 그리고 Computational Alanine Scanning (CAS)Mutagenesis 기법을 통해 이 잔기들이 메트포르민의 VDAC1 결합에 중요하다는 것을 밝히고, 실험적으로 아미노산 잔기의 알라닌 돌연변이체를 제작해 세포 생화학적 검증을 수행했다. 메트포르민의 오토파지 유도와 항암 활성 기전 및 결합 부위에서 VDAC1과 메트포르민 간 상호작용 규명 연구 결과, 메트포르민은 VDAC1에 결합해 소포체 단백질 IP3R (Inositol Trisphosphate Receptor)과의 상호작용을 억제하고, 미토콘드리아와 소포체 사이의 접촉 부위 MAM (Mitochondria Associated ER Membranes)를 감소시켰다. 이는 세포질 내 칼슘 농도를 증가시키고 TFEB (Transcription Factor EB) 의존적인 오토파지를 유도함과 동시에 미토콘드리아 내 칼슘 유입을 억제해 ATP 생성 억제와 AMPK (Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase) 활성화를 촉진했으며 그 결과, 암세포 생존이 저해됐다. 이번 연구는 메트포르민이 VDAC1을 표적으로 MAM에 위치한 IP3R-GRP75(Glucose-Regulated Rrotein 75)-VDAC1 복합체에 영향을 미치고 이를 통해 오토파지를 유도해 암세포 사멸을 촉진하는 새로운 항암 기전을 제시했다. 이러한 결과는 VDAC1이 과발현된 간세포암 등 다양한 암종에서 메트포르민이 활용될 가능성을 시사한다. 본 연구는 과학기술정보통신부·한국연구재단의 중견연구자 지원사업, 바이오·의료기술 개발사업(인공지능 활용 혁신신약 발굴 사업), 선도연구센터 지원사업(MRC)과 본교 전임연구인력 지원사업 및 한국과학기술정보연구원(KISTI) 국가슈퍼컴퓨팅센터 R&D 혁신지원프로그램의 지원을 받아 본교 약학과 최선 교수(공동교신저자)와 글로벌 AI 신약개발 연구센터 Raudah Lazim 연구교수(공동제1저자), Vijayakumar Gosu 박사후 연구원(공저자), 이윤지 연구교수(공저자)가 참여하여 수행했다. 연구결과는 생화학 및 분자생물학 분야 국제 권위 학술지 (IF 9.5)에 12월 3일 온라인 게재됐으며, 생물학연구정보센터(BRIC)의 ‘한국을 빛내는 사람들(한빛사)’에 소개됐다. * 논문명 : 「The anticancer effect of metformin targets VDAC1 via ER-mitochondria interactions-mediated autophagy in HCC (DOI : 10.1038/s12276-024-01357-1)」 * 한빛사 논문 정보: https://www.ibric.org/bric/hanbitsa/treatise.do?mode=author-treatise-list&srAuthorId=29916 * 이화뉴스: https://www.ewha.ac.kr/ewha/research/results.do?mode=view&articleNo=352124
- 작성자약학대학 관리자
- 작성일2024.12.20
- 조회수398
-
- 작성자약학대학 관리자
- 작성일2024.12.02
- 조회수396
-
- 작성자약학대학
- 작성일2024.12.02
- 조회수339
-
최선 교수 연구팀, 뇌세포 속 우체국 ‘골지체’ 작동시키는 핵심 이온채널 밝혀 최선 약학과 / 글로벌 AI 신약개발 연구센터 세포 내 단백질 변형·운송 담당하는 골지체의 양이온 채널 규명 손상 시 기억력 감퇴...인지장애 등 뇌질환에 대한 새로운 치료 표적 제시 세계적 권위 학술지 게재 약학대학 약학과/글로벌 AI 신약개발 연구센터 최선 교수 연구팀이 기초과학연구원(IBS) 이창준 단장, 김호민 교수(KAIST 생명과학과) 공동연구진과 함께 세포 내 단백질의 변형과 운송을 담당하는 ‘골지체’의 형태유지와 기능에 핵심적인 이온채널의 작동 메커니즘을 규명했다. 또한, 뇌세포 골지체의 이온채널 손상과 인지장애와의 관계를 밝혀 뇌질환에 대한 새로운 치료 표적을 제시했다. 골지체(Golgi apparatus)는 세포에서 우체국 역할을 수행하는 세포 소기관으로서, 소포체로부터 합성된 지질과 단백질등을 받아들여 가공·변형시키고 다른 세포 소기관과 세포 외부로 운송한다. 골지체의 형태 유지와 기능을 위해서는 이온채널에 의해 내부가 약산성(pH 6.0-6.7)으로 유지되는 것이 중요한데, 이온채널의 이상은 골지체의 구조적 변화를 일으킨다. 이러한 변화는 인지 장애를 동반한 알츠하이머병에서 흔히 발견되지만 골지체 구조와 인지장애 사이의 관계는 명확하지 않았다. 연구진은 초저온 전자현미경(Cryo-EM)을 이용해 고해상도의 골프켓 3차원 분자구조를 규명했으며, 전기생리학 실험과 분자동역학 모델링 실험을 통해 이온의 이동경로를 제시하고 골프캣이 세포막 통과 단백질의 전압 변환에 따라 통로가 열리는 전압 의존성 채널임을 밝혔다. 골프캣은 세포 외부에서 세포막으로 이어지는 내강 도메인(extracellular/luminal domain, ELD)과 7개의 세포막 관통 나선을 가진 막 관통 도메인(transmembrane domain, TMD)의 구조로 이루어졌으며, 막 관통 도메인의 중앙에는 공동(空洞)을 가지고 있다. 공동은 골지막에서 유래한 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine, PE; 세포막의 중요한 구성성분 인지질)의 지방산 사슬에 의해 물리적으로 차단되어 이온이 통과되지 않는다. 그러나 전압이 가해지면 전압 감응센서 역할을 하는 막 관통 도메인의 세 번째 나선이 활성화돼 개방된다. 이때 골프캣의 깔때기 모양 내강 안쪽에 분포해 있는 음전하를 띈 잔기가 나트륨(Na⁺), 칼륨(K⁺), 세슘(Cs⁺) 등 양전하 이온을 내부로 끌어들인다. 이렇게 골프캣은 양이온이 이동하는 통로가 되며, 음이온 채널과 함께 골지체의 막전압을 적절히 조절해 내부 산도(酸度, acidity) 등 항상성 유지에 기여한다. 골프캣(GolpHCat; TMEM87A) 분자구조와 양이온 선택적 이온전달경로, 내인성 인지질(PE) 결합경로 및 전압감응채널개폐 메커니즘 규명 연구에 대한 모식도 또한, 연구진은 골프캣 손상에 따른 생물학적 기능 변화를 확인하기 위해 골프캣 유전자가 결손된 생쥐의 뇌세포를 관찰했고, 골지체가 파편으로 나뉘거나 부어오르는 등 비정상적인 구조 변화를 확인했다. 구조 변화는 골지체의 주요 기능 중 하나인 단백질 글리코실화(Glycosylation; 아미노산에 당이 결합하는 현상) 작용을 방해하고 결국 생쥐의 학습 및 기억력 손상으로 이어졌다. 이러한 결과는 골프캣이 인지 기능에 중요한 역할을 한다는 것을 의미하며 골프캣을 표적으로 하는 새로운 인지장애의 치료 가능성을 시사한다. 본 연구는 슈퍼컴퓨터를 활용한 분자모델링과 신경생물학, 구조생물학, 글리코믹스(당질체학) 등 첨단바이오 분야의 기술이 융합된 연구의 결과이며 학문 간 장벽을 허물고 협력해 우수한 성과를 거둔 성공적 사례로서, 과학기술정보통신부·한국연구재단의 바이오·의료기술개발사업(인공지능 활용 혁신신약 발굴사업), 선도연구센터 지원사업(MRC), 해외우수과학자유치사업 및 한국과학기술정보연구원(KISTI) 국가슈퍼컴퓨팅센터 R&D 혁신지원프로그램의 지원을 받아 본교 약학과 최선 교수(공동교신저자)와 ‘글로벌 AI 신약개발 연구센터’ 연구교수 Aihua Zhang 박사(공동제1저자), Miguel A. Maria-Solano 박사(공저자)가 참여하여 수행했고, 세계적 권위 국제학술지인 에 7월 11일 온라인 게재됐다. (왼쪽부터) 최선 약학과 교수, Aihua Zhang 연구교수, Miguel Angel Maria-Solano 연구교수 * 논문명 : 「GolpHCat (TMEM87A), a unique voltage-dependent cation channel in Golgi apparatus, contributes to Golgi-pH maintenance and hippocampus-dependent memory (DOI : 10.1038/s41467-024-49297-8)」 출처 : 이화뉴스 http://www.ewha.ac.kr/ewha/research/results.do?mode=view&articleNo=349524
- 작성자약학대학 관리자
- 작성일2024.08.19
- 조회수847
-
김광명 교수 연구팀, Advanced Functional Materials 학술지 게재 이화여대 약학대학 김광명 교수 연구팀이 최소 침습 종양 이식형 마이크로 LED 소자와 카텝신 B 특이적 광역학-화학항암제 전구체 나노 약물의 전달을 응용한 국소 뇌종양 항암 복합 치료를 진행하는 연구를 수행하였다. 본 연구 결과는 국제 학술지인 Advanced Functional Materials (Impact factor: 18.5 / JCR ranking 상위 4.1%)에 2024년 6월 온라인 게재되었다 (2316386). 광역학 기반의 복합 항암 치료 기술은 뇌종양에 대해 우수한 효능을 나타내는 것으로 알려져 있으나, 두개골로 인하여 광전달에 한계가 존재, 그 효과가 매우 제한적이다. 본 연구에서는 새로운 형태의 최소 침습 종양 이식형 마이크로 LED 소자를 개발하여 뇌종양에 효과적으로 빛을 전달하고자 하였으며, 종양 과발현 cathepsin B 특이적 광역학-화학 항암제 전구체 나노입자와 함께 응용하여 뇌종양 치료 효능을 극대화하고자 하였다. 개발된 마이크로 LED 소자는 두개골 안쪽의 뇌종양 심부에 최소 침습적으로 이식되어 종양 조직 전체에 빛을 균일하게 조사할 수 있도록 설계되었으며, 항암제 전구체 나노입자는 cathepsin B 과발현 뇌종양에 광감각제와 화학항암제를 특이적으로 전달할 수 있었다. 뇌종양 이식 랫드 모델에서, 항암제 전구체 나노입자는 높은 종양 축적률을 나타내었으며, 종양 심부에 이식된 마이크로 LED 소자에 감응하여 높은 치료 효과를 나타내었다. 또한, 항암제 전구체 나노입자의 종양 특이적 활성화 및 마이크로 LED 소자에 의한 종양 국소 광전달에 의해 전신 독성이 크게 완화됨을 확인하였다. 본 연구를 통해 종양 이식형 소자 및 종양 특이적 나노항암제를 이용, 뇌혈관장벽 및 두개골의 존재로 인하여 치료가 제한적인 뇌종양의 최소 침습적 치료를 진행할 효과적인 수단을 마련하였으며, 다양한 암종에 대한 국소적인 치료 효능을 극대화하고 주변 조직의 부작용을 완화하는 기반 기술을 확보하였다.
- 작성자약학대학
- 작성일2024.07.17
- 조회수905
-
- 작성자약학대학
- 작성일2024.05.28
- 조회수1331
-
김광명 교수 연구팀, Acta Pharmaceutica Sinica B학술지 게재 면역항암제는 암 치료 분야에서 중요한 발전을 이루고 있으며, 그 중에서도 면역관문억제제는 암세포가 면역 체계의 공격을 회피하는 능력을 차단하는 데 중요한 역할을 한다. 하지만, 이러한 치료제들이 직면한 주요 문제 중 하나는 암세포 표면의 표적 면역 단백질이 빠르게 회복되어 내성을 발달시킨다는 것이다. 이 문제를 해결하기 위해 김광명 교수님 연구팀은 면역관문억제 펩타이드로 표면이 개질된 새로운 형태의 리포좀을 개발했다고 밝혔다. 이 리포좀은 암세포 표면의 면역관문단백질과 다가결합이 가능하며, 자외선에 의해 경화되어 기존 리포좀의 낮은 체내 안정성 문제에 대해 획기적인 개선을 이루었다. 이번 연구 결과는 2024년 3월, 저명한 학술지 Acta Pharmaceutica Sinica B 14권에 게재되었으며, 종양을 가진 동물 모델에서 이 리포좀의 효과를 입증했다. 연구 결과에 따르면, 개발된 리포좀은 암세포 표면의 면역관문단백질을 기존 면역관문억제제보다 더 효과적으로 저해하였고, 특히 그 회복성이 현저히 감소하였음을 확인할 수 있었다. 또한, 암 조직에서 면역 활성이 향상되었다는 점에서 이는 면역항암제의 단점을 개선하고 새로운 치료 가능성을 열어줄 수 있는 중요한 발견이다. 이 연구는 면역항암 치료 분야에서의 큰 진전을 의미한다. 기존의 치료법들이 직면했던 한계를 넘어서면서, 암 환자들에게 더욱 효과적이고 지속 가능한 치료 옵션을 제공할 수 있게 되었다. 김광명 교수님 연구팀의 혁신적인 접근 방식은 향후 리포좀 기반 면역관문억제제의 개발에 새로운 방향을 제시하며, 면역항암 치료의 새로운 지평을 열고 있다.
- 작성자약학대학
- 작성일2024.03.08
- 조회수1626
-
- 작성자약학대학
- 작성일2024.02.07
- 조회수1699
-
- 작성자약학대학
- 작성일2024.02.07
- 조회수1627
-
- 작성자약학대학
- 작성일2023.11.09
- 조회수2287
